Михайлович известен по выступлениям за "Црвену Звезд", "Рому", "Сампдорию", "Лацио" и "Интер". По окончании карьеры футболиста тренировал сборную Сербии, "Милан" и многие другие итальянские клубы. Последним местом работы Синиши была "Болонья", откуда его уволили в сентябре 2022 года.
В июле 2019 года Михайлович объявил, что у него лейкемия. Лечение позволило остановить течение болезни, но весной 2022 года у него случился рецидив. Все это время Михайлович продолжал тренерскую карьеру.
Михайлович был известным исполнителем штрафных ударов.
17 сентября мужчина умер на поле во время футбольного матча в Уральске.